Despre Boala Lyme:

Borrelioza Lyme (BL), cea mai frecventă boală transmisă de căpuşe în Europa şi America de Nord, este o zoonoză, agentul etiologic circulând între căpuşele din complexul de specii Ixodes ricinus şi o mare varietate de gazde vertebrate. Animalul rezervor cedează agentul patogen (Borrelia burgdorferi sensu lato) vectorului, care îl transmite fie altor gazde rezervor, fie omului, care pătrunde accidental în focarul natural şi închide ciclul infecţiei, fără a deveni la rândul său gazdă rezervor. Boala a fost descrisă pentru prima dată în 1977, în Statele Unite, deşi documentări ale bolii există în Europa încă de la sfârşitul secolului XIX, iar studiile moleculare recente au identificat secvenţe ale ADN-ului B. burgdorferi în “omul gheţii” din Tirol, un corp uman descoperit în Alpi, având o vechime de 5300 de ani. În ultimii ani BL a devenit o problemă de sănătate publică în emisfera nordică.

Epidemiologie. Distribuția bolii se corelează cu prezența speciilor de capușe vectori, boala fiind descrisă în climatul temperat al emisferei nordice: America de Nord, Europa, parte din Africa de Nord (Maghreb) și Asia de Nord (Siberia, Japonia, China si Corea).

Tabloul clinic. BL, “boala cu 1000 de feţe”, poate afecta o largă varietate de organe, iar tabloul clinic şi evoluţia sunt foarte diferite de la un pacient la altul.

• Borrelioza Lyme precoce
  • Infecţie precoce localizată: spirochetele sunt localizate la nivelul pielii; pot fi asociate simptomele unei infecţii virale sau adenopatie regională
  • Infecţie precoce diseminată: sunt implicate organele în care spirochetele au diseminat (ţesut cutanat, sistem nervos, articulaţii, inimă)
• Borrelioza Lyme tardivă (infecţie persistentă): debutează după luni sau ani de la infecție, boala implicând articulaţiile, ţesutul cutanat şi sistemul nervos.

Această stadializare are mai mult o valoare didactică, nu este în concordanţă cu practica clinică şi sugerează incorect că pacientul trebuie să parcurgă toate aceste etape. În realitate, BL urmează un curs variabil, cu un spectru larg de simptome şi semne clinice.

Principalele manifestari clinice ale Borreliozei Lyme (dupa Stanek et al., 2002).

Afectarea cutanată

• Eritemul migrator (EM) se defineşte ca o leziune tegumentară eritematoasă care se dezvoltă la 7-10 zile după ce pacientul a fost înţepat de o căpuşă, la locul de pătrundere a B. burgdorferi în piele. EM debutează ca o maculă sau papulă la locul înţepăturii căpuşei şi se transformă într-un placard eritematos pe parcursul mai multor zile. O zonă deprimată sau elevată (punctum) poate rămâne în centrul leziunii la locul unde s-a detaşat căpuşa. Pe măsură ce leziunea se extinde (zile, chiar săptămâni), o clarificare centrală poate să apară. Un procent ridicat dintre pacienţi pot prezenta asociat astenie, mialgii, cefalee, febră, frison, limfadenopatie regională.
• Eritemul migrator multiplu se datorează diseminării hematogene a infecţiei iniţiale, caracterizându-se prin prezenţa a două sau mai multe leziuni tegumentare similare în morfologie celei iniţiale, dar mai mici şi fără zona centrală indurată.
• Limfocitomul cu Borrelia. Aspectul este de formaţiune tumorală de culoare roşu-albastru cu diametru de câţiva centimetri care apare după săptămâni/luni de la o înţepătură de căpuşă. Localizările predilecte sunt lobul urechii, mamelon şi scrot la copil, sânul la adult.
• Acrodermatita cronică atrofică (ACA) este o manifestare cronică cutanată a BL. Apare mai frecvent la nivelul membrelor inferioare, la nivelul feţelor dorsale ale mâinilor şi picioarelor. Iniţial apar modificări tegumentare de culoare, transpiraţii şi edematierea dureroasă. În decurs de luni până la ani edemul remite, tegumentul devine atrofic, hiperpigmentat sau depigmentat, iar traiectele varicoase pot avea aspect proeminent. Nervii periferici şi articulaţiile pot fi interesaţi în zona afectată.

Afectarea sistemului nervos

Neuroborrelioza Lyme (NBL) poate fi clasificată ca NBL precoce (semne şi simptome durând mai puţin de 6 luni) sau NBL tardivă (durata între 6 luni şi ani de zile) (Mygland et al., 2010).

• Neuroborrelioza Lyme precoce. Afectarea sistemului nervos periferic (SNP). Meningopoliradiculonevrita (sindromul Bannwarth) implică afectarea inflamatorie a meningelui, precum şi a nervilor cranieni şi periferici. Cel mai exprimat simptom clinic este durerea, ca rezultat al radiculonevritei. Afectarea nervilor motori poate duce la pareze. Pacienţii cu meningită prezintă cefalee moderată, semnele meningene sunt uşor exprimate sau absente, evoluţia fiind asemănătoare cu a meningitelor virale. Nervul facial este cel mai frecvent afectat, dar și afectarea altor nervi cranieni a fost descrisă: oculomotor, trohlear,  abducens, vestibulo-cohlear şi optic. Afectarea sistemului nervos central (SNC)este rară, ca mielită sau encefalită.
• Neuroborrelioza Lyme tardivă. Implică afectarea SNP (mononeuropatii, radiculopatii şi polineuropatii) sau a SNC (simptome de encefalomielită diseminată, care pot să semene cu cele din scleroza multiplă).

Afectarea articulară

Spectrul manifestărilor articulare în cadrul BL poate fi clasificat în 3 categorii:

• (1) artralgii fără semne clinice;
• (2) artrite însoţite de semne clinice;
• (3) afectarea cronică a articulaţiilor sub leziunile de ACA. Simptomele tind să fie migratorii, afectând în principal articulaţiile mari, în special genunchii, dar este posibilă şi afectarea articulaţiilor mici. Artrita este mono sau oligoarticulară, rar poliarticulară. Până la 10% din cazurile de artrită Lyme din SUA nu au răspuns adecvat la terapia antibiotică (în Europa, datele epidemiologice existente nu permit o apreciere corectă). In cazul acestor artrite rezistente la antibiotice par a fi implicate mecanisme imunopatogenice declanșate de infecția cu Borrelia burgdorferi.

Cardita Lyme

Cel mai frecvent se prezintă ca bloc atrio-ventricular intermitent de diferite grade cu debut acut. Blocul cardiac complet este singura cauză de deces la pacienţii cu BL, fiind un eveniment foarte rar.

Afectarea oculară

Ochiul poate fi afectat primar ca rezultat al inflamaţiei (conjunctivită, cheratită, iridociclită, vasculită retiniană, corioretinită, neuropatie optică, episclerită, panuveită, panoftalmită) sau secundar, ca rezultat al manifestărilor extraoculare, precum pareze ale nervilor cranieni sau miozite orbitale. Simptomele includ durerea, scăderea vederii, fotofobia, diplopia şi lipsa acomodării.

Borrelioza Lyme cronică

Termenul de BL cronică este rezervat pacienţilor cu manifestări obiective de BL tardivă, precum ACA, artrita cronică, NBL tardivă. Nu se utilizează pentru (Marques, 2008): (a) Simptome de cauză necunoscută fără evidenţe ale infecţiei cu B. burgdorferi.; (b) Afecţiuni bine definite fără legatură cu infecţia cu Borrelia (chiar şi în prezenţa anticorpilor specifici in ser); (c) Simptome de cauză necunoscută, cu anticorpi specifici Borrelia,dar fără istoric sau manifestări clinice de BL; (d) Sindromul post boală Lyme (PLDS). Definiţia sindromului post boală Lyme a fost propusă în ghidul Societăţii Americane de Boli Infecţioase (Wormser et al., 2006): apariția unor acuze subiective (oboseală, parestezii, afectare cognitivă, cefalee, artralgii, mialgii, tulburări ale somnului) în decurs de 6 luni după terapia standard a unor manifestări bine definite ale BL și persistența acestora mai mult de 6 luni. Simptomele sunt de intensitate crescută şi afectează activităţile zilnice, dar diagnosticul diferențial cu alte afecțiuni este esențial.

Borrelioza Lyme în sarcină

În prezent, deşi se ştie că B. burgdorferi poate fi prezentă în sânge, nu există evidenţe a unor efecte adverse fetale rezultând din BL gestaţională.

Diagnosticul Borreliozei Lyme

Se bazează pe date epidemiologice (întepaturi de capușă sau expunere în zone endemice), clinice şi metode de laborator directe sau indirecte de evidenţiere a agentului etiologic.

Metode directe de evidenţiere a agentului patogen

• Cultura. Se efectuează pe medii speciale (variante modificate ale mediului Kelly) din specimene de tegument, LCR, lichid sinovial, sânge, umoare apoasă. Sensibilitatea metodei este 10-30% în LCR în NBL precoce, 50-70% in biopsiile cutanate şi <10 % în sânge, ţesutul cardiac şi lichidul sinovial. Reprezintă apanajul laboratoarelor de cercetare.
• Tehnica de amplificare a ADN-ului. Până în prezent nu există proceduri standard pentru extragerea AND-ului sau efectuarea metodei PCR (polimerase chain reaction). Sensibilitatea diferă în funcţie de specimenul biologic analizat, fiind mult mai joasă în lichidele biologice decât din ţesuturi.

Metode indirecte de diagnostic

În prezent în practica clinică serologia reprezintă prima și de cele mai multe ori unica metodă de laborator utilizată în diagnostic, indicandu-se o abordare în doi pași: screening cu un test ELISA urmat in cazurile pozitive sau incerte de confirmare prin metoda immunoblot (Western Blot). Utilizarea testului imunoblot de prima linie pentru serodiagnosticul BL este respinsă, deoarece crește seroprevalența asimptomatică a patogenului și scade valoarea clinică a rezultatului.

Limitele diagnosticului serologic. Sensibilitatea. Răspunsul Atc în BL precoce poate fi slab sau absent, în special în eritem migrator la debut. Specificitatea. Este influenţată de: (1) nivelul prea mic al cut-off-ului; (2) reacţii încrucişate cu alţi anticorpi (sifilis); (3) IgM fals pozitiv datorită prezenţei factorului reumatoid. În plus stimularea oligoclonală observată în unele infecţii (ex. EBV, Mycoplasma pneumoniae)  poate duce la creşterea titrului de anticorpi la un număr mare de antigene. Deşi prezenţa unor rezultate IgM fals pozitive a fost observată în practica clinică (ex. în boli autoimune), doar recent un studiu american (Seriburi et al., 2012) a subliniat frecvenţa înaltă a acestora pe testul imunoblot şi recomandă testarea anticorpilor specifici IgM doar la pacienţii cu simptome şi semne de boală cu debut recent. În plus, pe piaţă sunt disponibile numeroase teste fără un sistem independent de evaluare. Sunt cunoscute variaţiile între rezultatele diferitelor teste, dar şi între loturile aceluiaşi kit.

Detecția producției intratecale de anticorpi

Este recomandată de ghidurile europene (Mygland et al., 2010) pentru susținerea diagnosticului de NBL. Necesită măsurarea anticorpilor specifici în sânge și LCR printr-o metodă ELISA cantitativă urmată de determinarea coeficientui numit indexul anticorpilor intratecali (IAI). Criterii pentru susținerea diagnosticului de NBL: (1) Simptome neurologice (cu excluderea altor cauze); (2) Pleiocitoza lichidului cefalorahidian; (3) Anticorpi specifici Bb produși  intratecal. Aceste criterii se aplică tuturor manifestărilor de NBL cu excepția NBL tardive cu polineuropatie, caz in care urmatoarele criterii trebuie îndeplinite:(1) Neuropatie periferica; (2) Diagnostic clinic de ACA; (3) Anticorpi specifici Bb in ser.

Recomandări privind diagnosticul BL în practica clinică (Stanek et al., 2012)

* în cercetare, nu se indică în practica clinică

Teste nerecomandate a se utiliza în scop diagnostic datorită sensibilității, specificității, standardizării sau reproductibilității joase (Mygland et al., 2010):

• Metode microscopice pentru vizualizarea B. burgdorferi în LCR, sânge, tegument (microscopie în câmp întunecat, coloraţii histologice)
• Detecția chemokinei CXCL13 în LCR, a antigenelor specifice în LCR, urină, detecţia Atc care se leagă de complexele imune circulante, testele de transformare a limfocitelor după incubarea cu Atg Borrelia, formarea de chiste in vitro în condiţii de stres (temperatură, pH) sau markeri limfocitari (subpopulaţiile limfocitare CD57+/CD3-).

Diagnostic diferenţial se face în funcţie de afectarea organică:

Tratamentul Borreliozei Lyme
Antibioticele recomandate în terapia pacienţilor cu Borrelioza Lyme (Wormser et al., 2006; Hansmann, 2009; Mygland et al., 2010; Stanek et al., 2012).

Terapia recomandată pacienţilor cu Borrelioza Lyme.

Terapia gravidei se efectuează cu antibiotice permise în sarcină în funcţie de afectarea de organ.

Ce trebuie făcut în cazul persistenţei simptomelor după terapia antibiotică adecvată BL?

Lipsa de răspuns la terapie sugerează posibilitatea unui diagnostic iniţial greşit (ex. hipotiroidism, boli autoimune, polimialgia reumatică, scleroza multiplă) şi nevoia unei reevaluări clinice, decât a unei noi cure antibiotice (Puéchal și Sibilia, 2009). În cazul unui regim iniţial neadecvat se indică o cură antibiotică conform ghidurilor. Managementul pacienţilor cu simptome persistente după terapia adecvată a BL:

• a. EM care persistă mai mult de 3 luni necesită biopsie cutanată
• b. În artrita Lyme, administrarea corticosteroizilor intraarticulari este eficientă în reducerea colecţiei intraarticulare şi ameliorarea simptomatologiei. Corticoterapia sistemică nu este indicată, în schimb AINS sunt indicate, ameliorând simptmatologia
• c. Este dificil de stabilit o relaţie de cauzalitate între infecţia cu B. burgdorferi şi polineuropatie în afara ACA, deoarece 5-25% din persoanele sănătoase pot prezenta Atc anti B. burgdorferi, iar polineuropatia este o afecţiune neurologică frecventă, cu etiologie diversă. În această situaţie se efectuează adesea o cură terapeutică antimicrobiană, cu eficienţă însă redusă (Mygland et al., 2006)
• d. Persistenţa simptomelor după terapia antibiotică a NBL este un fenomen mult dezbătut şi studiat, putând intra în discuţie o afectare ireversibilă a sistemului nervos, în special dacă boala a evoluat o lungă perioadă de timp. În prezent, curele repetate sau prelungite nu sunt indicate datorită lipsei eficenţei şi posibilelor efecte adverse (infecţii de cateter, embolism pulmonar, hemoragii digestive, enterocolite cu Clostridium difficile). În managementul acestor pacienţi sunt indicate analgezice, terapia durerii neuropate, suport psihologic.

Terapia pacienţilor asimptomatici cu serologie pozitivă.

Nu există date care să susţină utilizarea de antibiotice în cazul pacienţilor asimptomatici cu serologie pozitivă pentru borrelia (seroprevalenţa diferă în funcţie de endemicitatea zonei şi de riscul ocupaţional sau recreaţional). În contextul informaţiilor eronate sau contradictorii pe care le primesc, pacienţii revin de multe ori, solicitând repetarea curelor antibiotice datorită persistenţei serologiei pozitive şi/sau a unor acuze simptomatice. Pacientul trebuie informat de riscul unei terapii antibiotice prelungite, fără eficienţa dovedită şi cu posibile reacţii adverse. Prezentarea publică a unor pacienţi cu afecţiuni neurologice degenerative precum scleroză laterala amiotrofică sau scleroza multiplă ca fiind BL, nu face decât să crească confuzia şi temerile pacienţilor. Un rol important în managementul BL revine medicilor din alte specialităţi care trebuie să cunoască aspectele legate de limitele testelor serologice (rezultate fals pozitive, seroprevalenţa crescută în rândul populaţiei sănătoase). Deoarece anticorpii anti B. burgdorferi pot persista 10-20 ani după primoinfecţie (Kalish et al., 2001), iar seroprevalenţa în cadrul populaţiei generale este crescută, în evaluarea acestor pacienţi medicul trebuie să ţină cont de comorbidităţi, îmbătrânirea fiziologică, stres, publicitatea privind BL.

Polimorfismul manifestărilor clinice ale BL este într-adevăr un aspect cunoscut, dar îndepărtarea de orice alt diagnostic, atâta timp cât serologia persistă pozitivă, poate priva pacientul de terapie specifică pentru altă boală tratabilă. Stanek et al. (2011) afirmă legat de BL: “Percepţia publică a bolii în Europa a fost distorsionată de media şi grupuri activiste, prin exagerarea unor date privind patogenitatea bolii sau dificultăţile de diagnostic şi tratament. Deşi este adevărat că BL poate pune probleme de diagnostic şi tratament, multe din acestea rezultă din diagnosticul eronat al BL la pacienţi care au alte afecţiuni.  Acesta poate apare prin lipsa specificităţii anumitor manifestări clinice ale bolii, dar şi prin faptul că metode de diagnostic nestandardizate sunt utilizate în anumite laboratoare”.

Profilaxia Borreliozei Lyme

• Prevenirea înţepăturii de căpuşe. Cea mai bună metodă existentă de prevenire a infecţiei cu B. burgdorferieste reprezentată de evitarea sau reducerea timpului petrecut în zone infestate cu căpuşe. În cazul în care acest lucru nu este posibil, se recomandă utilizarea hainelor protective (cămaşa cu mânecă lungă, pantaloni lungi introduşi în şosete, ghete, haine de culoare deschisă) şi a repelentelor. Repelentele pot fi cu componente chimice (DEET, permetrin, picaridin) sau botanice (citronela, uleiul de eucalipt).
• Îndepărtarea căpuşelor ataşate. Căpuşele ataşate trebuie extrase cât mai rapid, deoarece riscul transmiterii infecţiei creşte semnificativ după 24 ore de ataşare. Se indică a se folosi pensete cu vârf subţire (pentru a prinde căpuşa cât mai aproape de tegument şi a limita riscul de presiune asupra corpului, urmat de regurgitare), iar căpuşa se trage direct în sus, fără răsucire. În cazul în care părţi din extremitatea cefalică a căpuşei rămân în tegument, nu se indică extragerea prin manopere invazive, ci doar dezinfecţie locală. Utilizarea metodelor chimice (alcool, ulei, acetonă) sau fizice (chibrite, bandă adezivă), nu se recomandă datorită ineficienţei şi datorită faptului că induc regurgitarea. După extragere se dezinfectează zona cu un dezinfectant local. Se urmăresc semne şi simptome de BL precoce (EM sau sindrom pseudogripal) în urmatoarele 30 zile. Evaluarea prin diagnostic molecular a infecţiei cu B. burgdorferi a căpuşelor nu se indică, deoarece: nu toate căpuşele ataşate sunt descoperite, dovada infecţiei în căpuşă nu înseamnă prezenţa bolii la om, iar metodele de PCR nu sunt standardizate.
• Chimioprofilaxia. În Europa, pe baza studiilor existente nu se recomandă profilaxie antibiotică și se preferă politica “wait and watch”, respectiv urmarirea clinică a pacientului. Terapia antibiotică este indicată doar in cazul aparitiei manifestărilor de boală.
• Testarea anticorpilor la momentul înţepăturii şi la 3-6 săptămâni, urmate de terapie antibiotică în cazul seroconversiei, nu se indică, datorită limitelor testelor serologice. În plus, seroconversia nu înseamnă boală, dovedit şi de numărul mare de serologii pozitive în zone endemice.
• Vaccinarea. În prezent nu există un vaccin disponibil împotriva BL